文 | 同写意，作者 | medium，编辑 | 于靖
1885年，药剂师彭伯顿在研发一种功能饮料的时候，助手意外打翻苏打水，风靡全球的可口可乐由此诞生。
科学的发现同样也是峰回路转，时而惊喜时而沮丧。一款名为Ilaris（Canakinumab）的抗炎药就让诺华感受了一把过山车般的急上急下。
90亿美元的“专利悬崖”在逼近，诺华不会放弃掉任何微小的希望。可能会成功，也可能会失败，黎明前的黑暗最甚，对Ilaris肿瘤学的探索，诺华坚持到最后一刻。
高风险但高收益，制药残酷而又迷人。
01 从抗炎到抗癌
Canakinumab是一款高选择性的、全人源的单克隆抗体，靶向抑制白细胞介素-1β（IL-1β），后者作为一种多功能细胞因子，在多种急性、慢性炎症和自身免疫性疾病中发挥着关键作用。
根据诺华所披露的第2季度财报，这些适应症在2022年上半年为Canakinumab带来了约5.6亿美元的销售额，同比增长19%。
倘若读者将这一表现放到诺华的基本盘去看，去年公司整体营收516亿美元，历经十余年的放量，去年销售额才堪堪突破十亿美元大关的Canakinumab，却似乎又不是那么重要。
但诺华可不这么认为。Canakinumab降低炎症的机理，赋予其除了免疫领域以外更多领域适应症的可能性，毕竟炎症是多种疾病的发病基础。Canakinumab有希望冲击50亿美元，而诺华的使命则是将Canakinumab推往更广阔的市场。
从免疫领域走出的第一站，诺华选择了心血管领域。2011年，诺华开始了验证动脉粥样硬化炎症假说的征程。
一直以来，以阿司匹林和他汀类药物为代表的降脂治疗都是临床中治疗动脉粥样硬化的主流。不过，研究者已经认识到炎症细胞和炎症信号在其发病机制中的担任的重要角色。
2011年，诺华开展了一项纳入了10061例患者、研究者遍布39个国家，包括数个次级试验的大型III期临床试验CANTOS。时间跨度6年之久，结果也是里程碑式的——Canakinumab靶向性抑制炎症并成功降低心血管风险。
探索性分析还发现，Canakinumab以剂量依赖性方式降低了研究参与者的肺癌发病率和死亡率。据悉，最高剂量300mg治疗，癌症的死亡率降低了51%，其中肺癌发病率降低67%，死亡率降低77%。
然而一年后，诺华的心血管努力就经受了致命打击。2018年11月，FDA拒绝了诺华关于Canakinumab可降低既往心肌梗塞患者的心血管风险的适应症申请，要求提供更多信息以支持结论。
可是，诺华的兴趣此时已然不在心血管上。在收到FDA的拒信后不久，诺华也撤回了在欧洲市场上的类似申请。Canakinumab在肿瘤学中意外所展现的潜力无疑让诺华更动心。
基于上述发现，诺华启动了三项大规模、随机的III期临床试验和一项II期临床试验，以研究Canakinumab作为NSCLC的潜在治疗选择。
02 屡试屡败的计划
当我们再次回望2017年，会发现在一系列野心勃勃的计划中，失败的伏笔早已埋下。CANTOS数据是来自安全性分析的探索性试验，也就是说，之前得出的惊人效果来自于基线时并没有患癌的人群，以此类推到该药物对于真正患有癌症的人有作用，是不是过于冒险的假设？
至少在五年前的诺华看来，可能的收益大过了潜在的风险，并且即便试验失败，自己也可承担后果，放手一搏未尝不可。
通过抑制IL-1β，进而抑制促肿瘤反应，增强抗肿瘤免疫反应，减少肿瘤细胞增值、存活和侵袭性并损害血管生成——这个逻辑是行得通的，但事实却并未如诺华所愿。
2021年3月诺华宣布，III期CANOPY-2研究并未达到晚期或转移性NSCLC患者总生存期（OS）的主要临床终点。在该试验中，Canakinumab与化疗药物多西他赛联用，试验共纳入了237名预先接受过铂类化疗和 PD-(L)1 抑制剂免疫治疗期间或之后出现疾病进展的患者。
CANOPY-1试验似乎成了一个希望，但这份希望持续不到同年7月就破灭了。根据诺华所揭示的III期CANOPY-1试验顶线数据，Canakinumab联合K药以及化疗组合，在先前未经治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者中并未达到OS和无进展生存期 (PFS) 的主要终点。
但这两次失败还不足以劝退诺华，诺华坚信，在上述失败试验中Canakinumab仍然表现出了对肿瘤抑制的潜在临床意义。
“CANOPY-A试验中纳入的患者比CANOPY-1试验中的患者更接近早期CANTOS研究中的人群。”试验人群的接近，为诺华点燃些微的希望之火。
CANOPY-A共招募了近1400肿瘤已完全切除的II-IIIA/IIIB期的NSCLC的患者，Canakinumab作为辅助治疗以200mg皮下剂量每三周给一次。
反转并未出现，现实再一次让人沮丧。8月15日诺华公布CANOPY-A试验结果，试验未达到无病生存期（DFS）的临床终点。
为数不多的好消息是，Canakinumab一如既往表现出良好的耐受性，没有引发新的安全问题。但基本上，CANOPY计划已经濒临破灭边缘。
现在CANOPY计划下只剩下一项试验：CANOPY-N，这是一项探索Canakinumab作为新辅助干预手段（即手术前）的II期研究。预期将在近期公布结果。
诺华对Canakinumab在肺癌的探索历程，其实也正是新药研发的缩影之一。历经磨难，沮丧的科学家靠着略有苗头的数据坚持走下去，每一个微小的节点都可能是成败的关键。有时候是成功，更多时候则无功而返。
经常会有人说要看远一点，不要撞了南墙才回头，但到现实中，这南墙恐怕是绕不开的。风险与收益并存，或许这就是制药的残酷与迷人之处。
03 用创新“赌”明天
年初以来，不光是初创公司开始裁员，就连大型跨国制药公司也在“精兵简政”。4月，诺华宣布了一项重组计划，以支持其未来十年实现创新、增长和生产力目标。
在该计划中，诺华将整合制药和肿瘤业务部门，合并称为创新药物集团（Innovative Medicines group），分别以关键的美国市场和国际市场为中心。
组织架构的调整通常伴随人员的变动，根据6月披露的详细计划，诺华将在全球范围内裁撤8千员工，预计到2024年每年将节省近10亿美元。
而从架构调整的方向，也可以一窥诺华未来的发展战略——创新药是未来的发展重点。
从2014以来，诺华就开始从综合性医疗保健公司，走上专注医药的制药公司的转变之路。
随之而来的是研发投入与日俱增，2021年诺华该项支出高达95.4亿美元，占总营收比例18.48%。甚至在当前诺华全球裁员之中，重灾区也多为销售以及与其相关的运营、IT、采购等岗位，研发岗甚少波及。
值得注意的是，诺华预计将在今年年底之前剥离价值250亿元的仿制药部门山德士。某种程度上，足以见诺华专注创新的决心。
驱动诺华诸多大动作的原因之一，可能是90亿美元的“专利悬崖”。2020年诺华重磅药物依维莫司专利到期，而在未来五年中，其销售第二的重磅药物Entresto也将专利到期，甚至Canakinumab也将于2024年专利到期。
诺华CEO的Vas Narasimhan曾公开表示，要确保公司2020年至2026年至少4%的复合年增长率，中期的利润率有望达到30％以上，中长期将超过40％。
信心来自于哪里？来自于产品。其实从Canakinumab的研发之路就能看出，诺华不放弃任何有价值的希望，哪怕只有一点希望。
当然，现金是充裕的。且不论之前诺华抛售罗氏股票，赚了207亿美元，若是山德士真的被兜售出去，加起来近500亿美元的现金储备，足以让诺华使劲“嚯嚯”。
去年12月，诺华在其研发日活动上分享了最新的研发管线。当时数据显示，在过去6年间，诺华获FDA突破性疗法认定的项目达23个。诺华目前拥有70款新分子实体（NMEs）项目，65个项目处于后期开发阶段，100个项目处于早期开发阶段。其在研产品线疗法中，大约85%属于同类首创或特定适应症首创。
一将成名白骨枯，这场竞赛中，重要的从来都不是数字，而是重磅炸弹的出现。据估计，诺华将在2026年之前会有20款销售额超过十亿美元的新药上市。但毫无疑问，诺华在期待未来有更重量级的药物的出现。
参考资料：
【ESC2017】从CANTOS研究看“动脉粥样硬化炎症假说”求证之路 ；国际循环Novartis Hit By Canakinumab NSCLC MissStrike Three As Novartis’s Canakinumab Swings And Misses In Lung CancerNovartis’ Canakinumab Flunks Another Phase III NSCLC Trial解聘高管，计划裁员，消减10亿多美元成本，诺华CEO大刀阔斧进行公司重组；药时代为对抗未来90亿美元专利悬崖 诺华拟2026年前上市20个重磅药物；新浪医药
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