cf85%进不去（16岁男孩支气管扩张、杵状指、汗液异常）

今天演讲的内容主要分为三部分，支气管扩张（以下简称为支扩）和遗传性支扩的概述，和大家分享5个病例，再重点介绍2种相对常见的遗传性支扩，包括囊性纤维化（CF）和原发性纤毛运动障碍（PCD）。

（小编说明：由于原文内容过长，无法一次性发完，所以分为上下两篇，上篇主要为CF，下篇主要为PCD和遗传性支扩）。

这是2016年徐金富教授团队在《Annals of the American Thoracic Society》杂志发表的关于中国支扩进展的文章，其中把这些年的研究进行了区分，年代不同病因不同，发现在70年代以前，支扩的原因主要是以结核为主导（45%）；90年代后，结核的比例下降了10%，细菌感染的比例有所上升（22%→48%），另外，还发现了更多的免疫缺陷（0→9%）。这方面可能是真实的疾病谱的变迁，也可能反映了我们对支扩病因认识水平的提高。

这是2013年总结的北京协和医院支扩的病因。这些病因很复杂，大概有一半未能找到病因，我们把它称为特发性支扩（50%）；非常有意思的是有4.8%是CF或CFTR相关支扩，也就是患者符合囊性纤维化或者是找到了一个CFTR基因突变；还有2.9%的PCD，即原发性纤毛运动障碍。在北京协和医院这组的数据中可以看到，CF或CFTR相关支扩加上PCD的比例接近8%，但是这里面存在选择性偏移，因为我们选择的病例观察的数据是来自于北京协和医院的住院病例。相对来说，遗传、罕见的问题容易被收纳进来，实际上真实的数字可能会比这些数据要低很多。但是从这些数据中我们也能够体会到，部分遗传性支气管扩张在支气管扩张的疾病谱中占据一定的比例。

虽然支扩是一种独立的疾病，但是接近半数的支扩病因可以追溯，因此支扩的描述成立之后，进一步区分患者的病因，并寻找针对性的治疗对于患者是非常重要的。

Case 1

这是2006年，我当主治医生时的病例，我几乎在每次讲囊性纤维化的时候都会把这个病例和大家分享。

这是一位16岁的男孩，反复咳嗽、咳痰4年余，加重伴发热3月。入院时有急性感染的过程。胸部CT可见，双肺弥漫性支气管扩张，左肺出现指套征，有片状渗出，是很经典的支气管扩张的病人。

入院后检查发现Serum IgE>5000Ku/L，gm3 (4+)，Eos (-)。初步诊断为ABPA。这个男孩有一个特殊的情况，查体发现非常明显的杵状指。我们当时就在思考，一个才16岁的小孩，有多严重的肺部疾病才会出现这么明显的杵状指？

补充病史：

我们的住院医生和实习医生非常认真负责，很仔细地询问病史后发现，这个男孩出生5天即患「肺炎」，此后平均每年因「肺炎」住院治疗一次。还有特殊的一点，母乳喂养8个月时出现进食肉类后腹泻，此后长期控制肉食摄入。他之前在北京协和医院的消化科和儿科多次住院，1997年诊断为脂肪泻，予胰酶制剂治疗。否认鼻窦炎、中耳炎病史。

住院医生把支气管扩张和脂肪泻都输入搜索，直接出现了一个叫做cystic fibrosis的疾病。后来他们去询问病人有没有出汗增多，因为囊性纤维化是氯离子通道的异常，经常会出现汗液的异常，发现这个男孩自幼汗液干后皮肤留有盐粒。这样我们考虑他应该是囊性纤维化。

当时是没有检测手段的，我们看到文献上有汗液氯离子检测。后来我们就和住院医生、实习医生一起尝试如何操作，经历了各种各样的困难。由于我们的住院医生是青年男性，作为了正常对照，住院医生的汗液氯离子检测是30mmol/L，病人的检测结果为100mmol/L。最终确诊为囊性纤维化。

这就是在日常工作中，通过仔细的病史、查体、多次询问，再结合文献，我们就发现了北京协和医院首例诊断的囊性纤维化。

囊性纤维化（CF）

囊性纤维化是囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）的单一基因突变所致。

简单介绍一下CF的历史，在3000BC最初发现；1938年Dorothy Andersen首先定义该病表现，把支气管扩张、鼻窦炎、胰腺外分泌功能不全作为此病的特征，另外还有汗液氯离子检测的异常；其实CF真正的基因学的研究时间很短，1988年发现基因变异ΔF508，至今仅有30来年；1989年香港的教授徐立之（Dr. Tsui）发现CF的致病基因，即CFTR，发现在7号染色体第27个外显子异常，目前已发现近2000种变异。

1974年，马沛然教授等人进行了我国首例的尸检报道；1995年陈柏华教授等人进行了我国首例的基因分析；北京协和医院在2006年发现首例CF，实际上在这之前北医的李楠医生也曾诊断过；我院于2006年开始尝试做汗液Cl-测定，当时由于技术方法需要摸索，也碰到了很多困难，直到2013年才真正建立好这个体系，开始广泛行汗液Cl离子测定、CFTR测序。随着这些年技术的稳定和改进，我们所做的汗液Cl离子测定和CF的吻合率达到80%以上。

1975年-2006年，全国只诊断了23例CF。但是在2007年-2017年，全国诊断了58例，病例数增加了2倍以上。所以CF病例数是真的逐渐增多，还是我们对这个病的认识增多了，我感觉是后者。

CF在欧美地区的发病率相当高，发病率为1/3500，基因携带率是1/29，也就是说每29个人就有1个人携带了CFTR基因突变，所以他们的总患者数相对较多。对于亚洲地区来说，日本有些研究，总患者数为1/3.5万，这个数字也许能反映咱们真实的状况。

中国的CF数据一直不是很清楚，目前在文献中大概能找到100多例。现在依托于徐凯峰教授和张抒扬书记所领导的中国国家罕见病临床队列研究，遗传性支扩成为该队列研究的一部分，现在登记在册的囊性纤维化患者，北京协和医院是41例，北京儿童医院是39例，加起来共80例，其中不包括已经死亡和拒绝签署知情同意书愿意进行队列随访的病人，所以我国现有的数字应该超过100例。但是想知道我国真实的发病率如何，我们使用无锡NextCODE有限公司的基因检测健康人的中文数据库进行了预测，从3058名健康成人中发现携带率在1/127，按照这样的推测，大概中国人的CF总发生率可能是1/64,000。这样的话，按照中国人口十几亿来说，绝对数字也得有2万多，但是这只是一种推测。

CF的症状与CFTR离子通道的异常在哪些脏器上受累密切相关，主要是呼吸道受累，包括上呼吸道，经常出现鼻窦异常，还会出现反复的支气管扩张和反复的感染。因为胰腺有上皮细胞存在CFTR基因突变，也会形成胰腺外分泌功能不全。由于胰腺外分泌功能不全，导致胰液和胆汁的排泌粘稠度很高，造成一些肠道梗阻，比如胎粪肠梗阻、远端肠梗阻综合征。肝脏也会出现问题，比如肝功能异常等。还有生殖系统的问题，特别是男性，因为有一种常见的疾病叫做先天性输精管缺失，所以很多囊性纤维化的男性如果去做精液测定的话是无精症，这并不是不产生精子，而是由于腺体液体过度粘稠把输精管堵塞或者是发育不良，所以这样的病人如果有生育的愿望，可以做精囊腔穿刺，然后进行体外受精。我们确实也有这样的病人在我院男科的李宏军教授下治疗成功的案例，他专门做CFTR的相关研究。

这是2018年我们课题组发布的文章，总结了中国人和欧美人患囊性纤维化的区别。发现中国人出现上呼吸道受累接近50%，欧美人中接近80%；中国人出现支气管扩张和欧美人的数据相似，分别为94.4%和90%；但是ABPA在中国人中比欧美人增加了大概一倍，分别为21.1%和9.3%，我认为可能有些选择性偏移，因为最早的一些CF病人是从北京儿童医院转入我院，他们说这么小就得了ABPA很罕见，让我们帮忙检查有没有什么问题，所以有好几个病人在北京儿童医院没有CF检测手段的时候，我们帮他们确诊下来，但是也不排除是基因异常造成的表型的差异；胰腺外分泌功能不全在中国人中受累是14.1%，在欧美人中是85%，我们看到这个数字很惊讶。因为中国人的胰腺外分泌功能不全往往是通过粪便苏丹Ⅲ染色和询问有无脂肪泻的病史，其他胰腺外分泌功能的检测手段受限，可能造成临床上的漏诊。总体来讲胰腺外分泌功能不全在国外更普遍一些。在我国的71例患者中仅1例成年男性患者，其精液分析符合先天性双侧输精管缺如（CBAVD）。

我们在考虑，既然表型有所不同，那么基因型是不是也有些差别？我们课题组做了相关的研究，病人大概有40例，其实总患者数比这个数字多，因为有些患者已经去世。我们发现在欧美人群中几乎见不到的p.G970D突变，在中国人中最常见（9.8%）。欧美人检测CFTR基因，有70%都是ΔF508突变，而这个突变在中国人中仅有一例，比例非常低。但是还有一个小孩的父亲是德国人，母亲是中国人，所以携带了ΔF508突变。ΔF508突变在欧美人中最常见，而中国人和欧美人的CFTR基因突变差异很大。

CFTR基因异常与表型有一定的关系，我们目前把CFTR基因异常分为五类。如图所示，合成障碍就是CFTR蛋白质没有产生，这是一类突变；二类突变是成熟障碍，就是不会形成真正有效的蛋白质，二类突变的经典代表就是ΔF508；三类突变是调节异常，跨膜转运的时候运送的调节能力不太好；四类突变是传导异常，五类突变是质量不佳，这两种形式相对来说对总体的蛋白质功能影响比较小。所以我们推测，我们的病人之所以表型上感觉比欧美人群较轻，可能是基因的功能异常主要来自于第四类和第五类突变，前三类突变相对较少。

由于发生频率很高，刚才提到欧美的基因携带率是1/29，基本上每个孩子出生后都会先去做婴儿血清免疫反应性胰蛋白酶原（IRT）测定，一旦发现CF婴儿异常，他们就进入基因panel。这个基因panel是基于欧美人常见突变建立的panel，所以在欧美生活的中国人经常检测不到他们想要的突变。

我曾经收到一位美国某大学教授的邮件，他说他领养了一个中国孩子，特别怀疑为CF，但是去了好几家医院都没有确诊，他看到我发表的文章，询问我有没有建议。我告诉他，可能需要做全外显子测序，因为中国人和欧美人的基因突变差异很大。我们之前尝试用欧美的筛选方法，最开始做过基因panel，但是效果都不好，后来现在所有的CF，包括遗传性支扩，我们都直接送去做全外显子测序，这样检测阳性率明显提升。

最终CF的诊断还是要依赖汗液氯离子测定，因为这是一项功能检查，只要CF的功能异常，就会导致汗液氯离子的浓度异常，≥60mmol/L：确诊CF；≤29mmol/L：基本排除CF；30-59mmol/L：进一步检验。所以在中国的CF，一般是先进行汗液氯离子测定，一旦发现功能异常，就去进行基因测定。

中国CF的诊断，除了1个或多个器官的临床表现外，还需要有CFTR功能异常的证据：2个部位的汗液氯离子浓度>=60mmol/L。在国外会有阳性家族史，国内目前可能会好一些，因为很多家庭开始有两个孩子了，但是中间中国这么长时间都是独生子女的政策，导致几乎CF患者都没有家族史，或者是偶尔有家族史也是年长的兄弟姐妹去世了，较小的孩子活到现在被确诊。还要满足2个CFTR致病突变。

中国CF的诊断现状：

> 新生儿筛查缺失——不必要/不适用，因为发生率很低，有时候会碰到病人进行遗传咨询，询问既然是CF，是不是要让对方做什么手段能够筛查一下将来不会生出CF的孩子，我认为大概率是没有必要的，因为中国人的CFTR基因携带频率非常低，大概率是找不到的，但是有时候确实是运气不好；

> 汗液氯离子测定及基因检测设施缺乏；

> CFTR基因测序费用高，医保不覆盖，但是现在好在随着二代测序的发展，基因检测的费用已经明显降低；

> 独生子女较多，难获得家族史，这些都造成CF在中国诊断较低。

第一，年幼时出现比较明显的支扩，而且这样的支扩往往是双侧对称，而且多数的CF有一个特点是上叶起病，大部分支扩是由于引流不好，重力下垂部位更为多见，但是CF不一样，是由于痰液粘稠造成的管道堵塞，所以CF和平常见到的大部分支扩病变分布不太一样。

第二，在幼年出现脂肪泻等吸收不良的表现，有些病人没有脂肪泻，但是生长发育明显比正常同龄儿童迟缓，也要高度怀疑。

第三，成年男性如果有原发不育或者先天性输精管缺失，有时候是男科转来的病人。

第四，年幼患者出现杵状指，就是刚才提到的Case1，也需要高度怀疑。

第五，ABPA，因为中国CF患者有20%左右的ABPA发生率。第六，痰中持续分离出金黄色葡萄球菌/铜绿假单胞菌，都是需要警惕CF的情况，这时我们会建议患者去做汗液检测。

小结

总体而言，CF在中国诊断面临许多困难，临床表现不典型；而且多数医院不能进行汗液检测和基因鉴定，我所知道的目前确定能做汗液测定的是北京协和医院和北京儿童医院，其他医院不太了解；欧美常见CFTR基因检测位点阴性。中国存在不同的CFTR基因谱，影响其功能。因此，建立具有中国特色的基因筛查平台和药物筛选平台迫在眉睫。

我们了解一个遗传病的目的是什么呢？最终还是希望改变患者的预后。

CF在1938年发现的时候，存活率接近0。但是随着近些年的进展，胰酶、气道清除技术、针对CF病原体的抗生素、rhDNase、妥布霉素吸入、雾化抗生素、雾化高渗盐水、大环内酯的使用，仅仅是这些治疗，就使患者的存活时间明显改善，大部分患者能够生存到三四十岁。

后来在2012年有一项重大进展，Ivacaftor是针对G551D基因突变的药物，其实就是三类突变的修复剂，这项治疗明显改善了病人预后。有一项数据，自从Ivacaftor进入临床使用后，现在病人的存活率，尤其在欧美管理比较好的地区，病人平均寿命能够达到60岁以上，已经很接近正常人的寿命了。即便是没有基因靶向治疗，病人的寿命也得到了非常大的提高。怎么才能获得呢？关键就是严格的患者的管理以及患者的自我管理。

治疗方面，除了急性感染期抗感染治疗以外，目前比较标准的CF治疗方法包括阿奇霉素，化痰药物，氧疗，胸部理疗（非常重要），肺移植，对消化道症状的管理也很重要，因为这类病人经常会出现严重的营养不良，所以胰酶的补充、如何选择营养制剂，包括不能吃普通的油脂，需要用中链氨基酸来替代，这些都会明显改善预后。目前有两种上市的靶向药，但是中国没有，后面我会讲到是否应该使用。还有营养学家及多学科合作，在国内推广不太好。

目前已有并且确切对CF精准治疗有效的是Ivacaftor、Lumicaftor、Aminoglycosides（氨基糖苷类药物），这些药物都可以尝试用于患者。但是这两种药如何使用，我先举一个例子。

Potentiators——Ivacaftor (VX-770)

这是《新英格兰医学杂志》发布的一篇文章，Ivacaftor用于G551D（class III）和R117H（class IV），可以增加氯离子流动，也就是精准治疗的典范。其实在那一年奥巴马提出精准治疗的时候，举的例子就是这个药物。在2012年获得FDA批准用于临床，明显改善患者的生活质量，甚至对FEV1的提升也非常明显，能够增加体重，改善肺功能。因为2012年才进入临床使用，真正对患者寿命的影响，至少要在10年或者20年后才能真正看到结果，但是我认为这个药物的前景很好。

发现Ivacaftor以后，尝试了很多Ivacaftor适用的突变靶点的研究，发现目前除了最开始用于临床研究的G551D以外，还可以用于G178R、S549N、S549R、G551S、G1244E、S1251N、S1255P、G1349D、R117H、A455E、E193K、R117C、A1067T、F1052V、R347H、D110E、D110H、F1074L、R352Q、G1069R、R1070Q、D579G、K1060T、R1070W、D1152H、L206W、S945L、D1270N、P67L、S977F、E56K、R74W、711C3A→G, 3272-26A→G, E831X, 2789C5G→A或3849C10 kb C→T等。

但是非常遗憾的是，这些突变在中国现有病人的基因检测谱中都没有发现。虽然现在国际上已经有药物，包括Ivacaftor和Lumicaftor，但是对于F508携带者而言，中国的一例已经去世，还有一例现在在德国生活，可能也用不上这些药物。

目前为止，还不知道哪些病人有可能使用这些药物。目前正在研究的药物有VX-661（Tezacaftor）、VX-659、 VX- 445、VX-440等。

在国外有时候也会碰到一些罕见突变，他们是如何解决的呢？这是在《European Respiratory Journal》发布的一篇文章，这个病人是罕见突变，自己坚持治疗，但是他的突变是不符合这些药物的，强烈要求医生用药，主动提供各种便利，取了一大块鼻粘膜给医生用于细胞培养。非常高兴的是，做了细胞培养，加了药物以后，发现细胞张力能够明显改善。后来这个病人尝试使用Ivacaftor以后，肺功能和汗液氯离子检测都有所改善。因此，建立CFTR细胞模型，药物的筛查可能是精准治疗的必经之路。基于这个想法，我们也在尝试做一些研究。

因为我们课题组已经发现G970D是中国CF患者中最常见的突变，虽然有限，但确实有些纯合突变。于是我们尝试构建小鼠质粒，现在小鼠已经孵育出来了，还在培育中。下一步准备进行小鼠的功能鉴定，一旦建立好小鼠模型，我们就可以尝试使用一些药物干预，如果发现G970D用现有的药物有效，那么就可以尝试开始病人的治疗方案。这是我认为中国CF患者的出路，但是遗憾的就是，除了G970D以外，中国人的大部分突变都是非常散发的，因此我们很难获得一大批病人有相同的突变去研发药物。所以，将来治疗罕见病的道路仍然艰难，很难有药厂愿意参与其中，因为获利十分有限。

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专家介绍

田欣伦

北京协和医院呼吸与危重症医学科副主任医师，硕士生导师；中国罕见病联盟呼吸病学分会副主任委员；中国研究型医院学会罕见病分会理事，美国NIH呼吸罕见病学者（Rare Lung Disease Scholar），中华医学会呼吸分会感染学组委员，中国医师协会呼吸医师分会疾病预防工作委员会委员，中国医师协会呼吸医师分会青年工作委员会委员；擅长呼吸系统常见病、支气管扩张、肺泡蛋白沉积症等疾病的诊治。对部分呼吸系统遗传病和罕见病有较深入研究。

本文由《呼吸界》编辑 大奔 整理，感谢田欣伦教授的审阅修改！

本文完

今日头条排版：大奔

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